Histiocitose das células de Langerhans (HCL) é uma proliferação das células mononucleares dendríticas com infiltração local ou difusa nos órgãos. A maioria dos casos ocorre em crianças. As manifestações podem incluir lesões ósseas, exantema, infiltrações nos pulmões, e disfunções hepáticas, hematopoiéticas e endócrinas. O diagnóstico baseia-se na biópsia. Os indicadores de prognóstico desfavorável são idade < 2 anos e doença disseminada, particularmente comprometendo sistema hematopoético, fígado, baço ou sua combinação. Os tratamentos compreendem medidas de apoio e quimioterapia ou tratamento local com cirurgia, conforme indicado pela extensão da doença.
(Ver também Histiocitose pulmonar de células de Langerhans.)
A histiocitose de células de Langerhans (HCL) é uma doença de células dendríticas derivadas da linhagem mieloide (células apresentadoras de antígenos). Pode causar síndromes clínicas distintas. Historicamente, essas síndromes foram descritas como granuloma eosinofílico, doença de Hand-Schüller-Christian e doença de Letterer-Siwe. Como essas síndromes podem ter manifestações variadas da mesma doença de base e como a maioria dos pacientes com HCL tem manifestações de mais de uma dessas síndromes, as designações distintas das síndromes (exceto para granuloma eosinofílico) agora têm muito mais significado histórico. A prevalência de HCL estimada varia bastante (p. ex., de cerca de 1:50.000 a 1:200.000). A incidência é aproximadamente 5 casos por milhão de crianças (1).
Todos os pacientes com HCL têm evidências de ativação da via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) com sinalização anômala na cascata RAS-RAF-MEK-ERK (1, 2). Essa via está envolvida na regulação da diferenciação e maturação normais das células mieloides. Uma mutação dentro da via resulta em ativação constitutiva da via e impacta negativamente a maturação celular e apoptose. Diferenciação celular aberrante, crescimento desinibido e perda de apoptose resultam em oncogênese. Mutações BRAFV600E são as mutações mais comuns identificadas em aproximadamente dois terços dos pacientes com HCL. Essa mutação é monoalélica e age como um oncogene dominante. Cerca de 10 a 15% dos pacientes têm mutações no gene que codifica a MAP2K1, uma enzima dessa via. Por causa dessas mutações, considera-se a histiocitose de células de Langerhans como sendo um tipo de câncer de linhagem mieloide causado por oncogene.
Na HCL, as células dendríticas derivadas da linhagem mieloide anormalmente proliferativas infiltram-se em um ou mais órgãos. Osso, pele, dentes, tecido da gengiva, orelhas, órgãos endócrinos, pulmões, fígado, baço, linfonodos e medula óssea podem estar envolvidos. Os órgãos podem ser afetados por infiltração, causando disfunção, ou por compressão das estruturas adjacentes aumentadas. Em torno de metade dos pacientes há envolvimento de múltiplos órgãos.
Referências gerais
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 2023 Oct 26;14:1275085. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085. PMID: 37965340; PMCID: PMC10642229.
Sinais e sintomas da histiocitose das células de Langerhans
Os sinais e sintomas da histiocitose de células de Langerhans variam consideravelmente dependendo dos órgãos infiltrados (1).
Dividem-se os pacientes em 2 grupos de acordo com o comprometimento de órgãos e sistemas (2):
Um único sistema
Multissistêmico
A doença de um único sistema é o comprometimento uni- ou multifocal de um dos órgãos a seguir: ossos, pele, linfonodo, pulmão, sistema nervoso central ou outros locais raros (p. ex., tireoide ou timo). Um exemplo de doença de um único sistema ósseo é o granuloma eosinofílico.
A doença multissistêmica é doença em dois ou mais órgãos ou sistemas. Os órgãos de risco são aqueles cuja afecção está associada a um pior prognóstico e incluem o fígado, o baço e a medula óssea. A doença multissistêmica sem envolvimento de órgãos de risco é considerada doença de baixo risco e costumava ser chamada de doença de Hand-Schüller-Christian. A doença multissistêmica com comprometimento de órgãos críticos é uma doença de alto risco e costumava ser conhecida como doença de Letterer-Siwe.
Aqui, as síndromes são descritas de acordo com suas designações históricas, mas poucos pacientes apresentam manifestações clássicas e, além de granuloma eosinofílico, essas designações não mais são utilizadas.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Granuloma eosinofílico (doença de um único sistema)
Lesões de sistema único unifocais ou multifocais ocorrem predominantemente em crianças maiores e adultos jovens, geralmente por volta dos 30 anos de idade; a incidência é mais elevada entre 5 e 10 anos de idade. A maioria das lesões envolve frequentemente o osso, com dor e/ou incapacidade para suportar peso e em associação ao edema amolecido (às vezes quente).
Reticulo-histiocitose congênita autolimitada (doença de um único sistema)
A reticulo-histiocitose congênita autolimitada (previamente chamada doença de Hashimoto-Pritzker) é uma doença de sistema único com lesões cutâneas isoladas que ocorre em neonatos. Em geral, as lesões desaparecem por conta própria ou respondem ao tratamento tópico com esteroides. Deve-se avaliar os pacientes para excluir doença multissistêmica.
Doença multissistêmica sem comprometimento dos órgãos de risco é a doença de Hand-Schüller-Christian.
Essa síndrome ocorre em crianças com idade de 2 a 5 anos, em algumas crianças mais velhas e adultos. Resultados clássicos nessa doença sistêmica incluem o envolvimento dos ossos do crânio, costelas, pelve, escápula ou uma combinação. Os ossos longos e as vértebras lombossacrais são envolvidos com menos frequência; punhos, mãos, joelhos, pés e vértebras cervicais são raramente envolvidos. Nos casos com achados clássicos, os pacientes podem ter proptose causada por massa tumoral orbital. Perda da visão ou estrabismo provocado pelo envolvimento de nervo óptico ou músculo orbital ocorre raramente. A perda de dentes ocasionada por infiltração apical e gengival é comum em pacientes idosos.
Otite média crônica e otite externa decorrentes do envolvimento do mastoide e porções petrosas do osso temporal, com obstrução temporal do canal auditivo, são comuns. Deficiência do hormônio antidiurético (ADH) (diabetes insípido central), um componente da tríade clássica que também inclui comprometimento de ossos longos e proptose, afeta 5% a 50% dos pacientes, com maior percentual nas crianças que têm doença sistêmica e envolvimento da órbita e do crânio. Até 40% das crianças com doença sistêmica têm baixa estatura. Hiperprolactinemia e hipogonadismo podem resultar de infiltração hipotalâmica.
Doença multissistêmica com comprometimento de órgãos de risco (doença de Letterer-Siwe).
Essa síndrome, uma doença sistêmica, é a forma mais grave da histiocitose de células de Langerhans. Tipicamente, uma criança com < 2 anos de idade apresenta seborreia descamativa, eczematoide, algumas vezes exantema purpúrico envolvendo couro cabeludo, canais auditivos, abdome e áreas intertriginosas do pescoço e da face. A pele nua pode facilitar invasão microbiana, causando sepsia. Há frequentemente corrimento na orelha, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e, em casos graves, disfunção hepática com hipoproteinemia e diminuição da síntese de fatores de coagulação. Anorexia, irritabilidade, má evolução ponderal e sintomas pulmonares (p. ex., tosse, taquipneia, pneumotórax) também podem ocorrer. Anemia significativa e, às vezes, neutropenia ocorrem; trombocitopenia é de grave significado prognóstico. Os pais relatam, com frequência, erupção precoce dos dentes, quando, na verdade, as gengivas estão recuando e expondo dentição imatura. Pode parecer que os pacientes tenham sofrido abuso ou negligência.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Rodriguez-Galindo C: Clinical features and treatment of Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 110(11):2892–2902, 2021. doi:10.1111/apa.16014
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 14:1275085, 2023. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085
Diagnóstico da histiocitose de células de Langerhans
Biópsia
Suspeitar histiocitose de células de Langerhans nos pacientes (particularmente pacientes jovens) com infiltrados pulmonares criptogênicos, lesões ósseas, anomalias oculares ou craniofaciais; e em crianças com < 2 anos de idade e exantema típico ou doença grave em vários órgãos sem outro diagnóstico.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Imagem cedida por cortesia de Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Images courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Radiografias são obtidas quase sempre em razão dos sintomas apresentados. As lesões ósseas são, geralmente, marginais e redondas ou ovais, com ponta angulada, dando aparência de profundidade. Algumas lesões, porém, são radiograficamente indiferenciáveis de sarcoma de Ewing, osteosarcoma, outras doenças benignas e malignas ou osteomielite.
O diagnóstico baseia-se na biópsia. As células de Langerhans são normalmente proeminentes, exceto em lesões mais antigas. O patologista experiente identifica essas células no diagnóstico da histiocitose de células de Langerhans de acordo com suas características imunoistoquímicas, como CD1a, CD207 (langerina) e S-100 (embora inespecífico) na superfície da célula. Deve-se testar o tecido tumoral quanto à presença da mutação BRAFV600E e outras outras mutações na via MAPK por meio de sequenciamento de última geração (NGS). Depois de fazer o diagnóstico, deve-se determinar a extensão da doença por meio de exames de imagem e laboratoriais apropriados.
Os exames laboratoriais utilizados para definir a extensão da doença são:
Hemograma completo com contagem diferencial (incluindo aspiração da medula óssea em pacientes com anemia inexplicada ou trombocitopenia)
Perfil metabólico abrangente
Estudos de coagulação
Urinálise (primeira urina da manhã) e osmolalidade urinária
Os exames de imagem são:
Radiografias de corpo inteiro, inclusive de tórax
Ultrassonografia abdominal
TC de tórax (se a radiografia de tórax estiver anormal ou houver sintomas pulmonares)
TC ou RM do abdome (se o exame revelar hepatoesplenomegalia ou se os resultados das provas da função hepática revelarem alterações)
PET/TC se disponível (porque pode identificar lesões ósseas não vistas nas radiografias de corpo inteiro)
RM da coluna (se houver indicação clínica ou se forem identificadas lesões no exame do esqueleto ou na PET/TC)
RM da cabeça (para avaliar a hipófise, ossos temporais e órbita)
Tratamento da histiocitose de células de Langerhans
Cuidados de suporte
Às vezes, terapia de reposição hormonal para hipopituitarismo, mais comumente deficiência de hormônio antidiurético
Quimioterapia para envolvimento multissistêmico, envolvimento multifocal em um único sistema e envolvimento em determinados sítios de risco no SNC, como lesões na base do crânio.
Às vezes, cirurgia com curetagem, injeção de corticoide ou, muito raramente, radioterapia (geralmente para envolvimento ósseo unifocal)
O cuidado de suporte geral é essencial e pode incluir higiene cuidadosa para limitar lesões auditivas, cutâneas e dentárias. Desbridamento ou excisão do tecido gengival gravemente afetado limita o envolvimento oral. Dermatite do tipo seborreia no couro cabeludo pode ser diminuída com o uso de xampu à base de selênio duas vezes por semana. Se o xampu não fizer efeito, corticoides tópicos são utilizados em pequenas quantidades e por pouco tempo em pequenas áreas.
Os pacientes com doença sistêmica são monitorados por deficiências crônicas potenciais, como distúrbios ortopédicos e funcionais, bem como estéticos ou cutâneos e lesões neurológicas, assim como para problemas psicológicos que possam requerer apoio psicossocial.
Muitos pacientes necessitam de reposição hormonal para diabetes insípido ou outras manifestações de hipopituitarismo.
A quimioterapia é indicada para pacientes com envolvimento multissistêmico, envolvimento multifocal em um único sistema e doença em determinados sítios de risco no SNC, como os ossos do crânio (incluindo os ossos zigomático, orbital, esfenoide, temporal e etmoide — 1, 2). As lesões de risco do SNC conferem maior risco de doença neurodegenerativa. Portanto, mesmo quando estas se apresentam como lesões ósseas únicas, recomenda-se o tratamento (2, 3). Os protocolos apoiados pela Histiocyte Society são utilizados; os protocolos de tratamento variam de acordo com a categoria de risco.
Repetem-se os exames de imagem em 6 e 12 semanas para avaliar a resposta ao tratamento. Pacientes com boa resposta continuarão com o tratamento (4). Pacientes com resposta ou progressão ruim durante o tratamento devem ser submetidos a tratamento mais intensivo. Protocolos para pacientes com má resposta com metas de terapia de resgate agressiva precoce estão em andamento (5).
Utiliza-se cirurgia local, injeção de corticosteroides, curetagem ou, muito raramente, radioterapia para doença que compromete um único osso. Esses tratamentos devem ser feitos por especialistas experientes no tratamento da histiocitose de células de Langerhans. Lesões de acesso fácil em locais não críticos são submetidas à curetagem cirúrgica. A cirurgia deve ser evitada quando puder resultar em deformidades estéticas e/ou ortopédica ou perda da função.
A radioterapia era às vezes administrada para pacientes com risco de perda de visão secundária à proptose, deformidade esquelética por colapso vertebral ou lesão da coluna vertebral ou para pacientes com dor grave. No entanto, com o uso de quimioterapia e medicamentos direcionados, é raramente necessário.
Pacientes com histiocitose de células de Langerhans que evolui apesar da terapia padrão normalmente respondem à quimioterapia mais agressiva. Os pacientes que não respondem à quimioterapia de resgate podem fazer transplante de células-tronco hematopoiéticas de intensidade reduzida, quimioterapia experimental, terapia imunossupressora ou outra terapia imunomoduladora. Pacientes com mutações BRAFV600E nos quais várias linhas de tratamento falham podem ser candidatos aos inibidores do BRAF (p. ex., vemurafenibe, dabrafenibe) isoladamente ou em combinação com o inibidor da MEK (p. ex., trametinibe) (6), e aqueles com outras mutações ou sem mutações podem ser considerados para a terapia com inibidores da MAPK (p. ex., trametinibe, cobimetinibe—7, 8). Foi relatado o uso bem-sucedido da terapia alvo com dabrafenibe e trametinibe como terapia de primeira linha (9), mas são necessários mais estudos sobre populações maiores de pacientes.
Referências sobre tratamento
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Allen CE, Ladisch S, McClain KL: How I treat Langerhans cell histiocytosis. Blood 126(1):26–35, 2015. doi:10.1182/blood-2014-12-569301
4. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
5. Gulati N, Allen CE: Langerhans cell histiocytosis: Version 2021. Hematol Oncol 39 Suppl 1(Suppl 1):15–23, 2021. doi:10.1002/hon.2857
6. Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al: Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 7(15):3806–3815, 2023. doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
7 Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
8. Diamond EL, Durham BH, Ulaner GA, et al: Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature 567(7749):521–524, 2019. doi:10.1038/s41586-019-1012-y
9. Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, et al: Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica 109(4):1137–1148, 2024. doi:10.3324/haematol.2023.283295
Prognóstico da histiocitose de células de Langerhans
Em geral, consideram-se de baixo risco os pacientes com doença em um único sistema [unifocal, multifocal e lesões de risco do sistema nervoso central (SNC)] e doença multissistêmica sem comprometimento dos órgãos em risco. Consideram-se de alto risco os pacientes com doença multissistêmica e comprometimento de órgãos de risco. A resposta à terapia mostrou ser um fator de risco mais importante do que a idade.
Com o tratamento, sobrevida global para os pacientes com doença multissistêmica é de 100%, mas a sobrevida livre de eventos é de cerca de 70% (1). A morte é rara entre os pacientes com comprometimento de órgãos sem resposta ao tratamento inicial. Entretanto, a recorrência da doença é mais comum em pacientes com doença multissistêmica com comprometimento de órgãos de risco. Remissão e exacerbação crônicas na evolução podem ocorrer, especialmente em pacientes adultos.
Algumas evidências sugerem que mutações BRAFV600E são mais frequentemente encontradas em pacientes com doença multissistêmica de alto risco com envolvimento de órgãos de risco, maior risco de falha do tratamento e recidiva. (2). Demonstrou-se que os níveis circulantes de BRAFV600E refletem com precisão a atividade da doença e afetam a resposta ao tratamento (3, 4). Investigações adicionais estão em andamento para avaliar BRAFV600E livre de células circulantes como um biomarcador da doença e incorporação desses achados na tomada de decisão terapêutica.
Referências sobre prognóstico
1. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
2. Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34(25):3023–3030, 2016. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508
3. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al: Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178(3):457–467, 2017. doi:10.1111/bjh.14695
4. Wang CJ, Zhu T, Zhao CZ, et al: BRAF-V600E mutations in plasma and peripheral blood mononuclear cells correlate with prognosis of pediatric Langerhans cell histiocytosis treated with first-line therapy. Pediatr Blood Cancer 71(9):e31099, 2024. doi:10.1002/pbc.31099
Pontos-chave
A histiocitose das células de Langerhans envolve uma proliferação das células dendríticas derivadas de mieloide que se infiltram em um ou mais órgãos.
As manifestações variam significativamente dependendo do (s) órgão (s) afetado (s).
As lesões ósseas causam dor; lesões na base do crânio podem comprometer a visão, audição e função pituitária (causando particularmente diabetes insípido).
Fígado, baço, linfonodos e medula óssea podem ser comprometidos, piorando o prognóstico.
Utilizar cirurgia, curetagem com ou sem injeções de corticoides para lesões ósseas únicas.
Utilizar quimioterapia para comprometimento multissistêmico, multifocal e local do crânio.
Mutações que podem ser identificadas utilizando sequenciamento de última geração são úteis no diagnóstico, prognóstico e tratamento com terapia direcionada.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board: PDQ Langerhans Cell Histiocytosis Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated June 14, 2024. Available at: https://www.cancer.gov/types/langerhans/hp/langerhans-treatment-pdq. [PMID: 26389240].
