La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un trastorno infrecuente que causa disfunción inmunitaria, principalmente en lactantes y niños pequeños. Muchos pacientes presentan un trastorno inmunitario de base, aunque en algunos no se conoce el trastorno subyacente. Las manifestaciones pueden consistir en linfadenopatías, hepatoesplenomegalia, fiebre y alteraciones neurológicas. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y de estudios complementarios (genéticos) específicos. Por lo general, el tratamiento consiste en quimioterapia y, en los casos resistentes o con causa genética, trasplante de células madre hematopoyéticas.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos histiocíticos).
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es infrecuente. Afecta sobre todo a lactantes < 18 meses, pero puede ocurrir a cualquier edad. Se trata de un defecto en la muerte dirigida y los controles inhibitorios de las células natural killer y células T citotóxicas, lo que resulta en la producción excesiva de citocinas y la acumulación de células T activadas y macrófagos en diferentes órganos. Las células en la médula ósea y/o el bazo pueden atacar a los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y/o las plaquetas.
La linfohistiocitosis hemofagocítica puede ser
Familiar (primaria)
Adquirida (secundaria)
La linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida puede asociarse con infecciones (p. ej., virus Epstein-Barr, citomegalovirus u otras), cáncer (p. ej., leucemias, linfomas), trastornos inmunitarios (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, poliarteritis nudosa, sarcoidosis, esclerosis sistémica progresiva, síndrome de Sjögren, enfermedad de Kawasaki) y afectar a receptores de trasplantes renales o hepáticos.
Tanto en la forma familiar como en la adquirida, las manifestaciones clínicas son similares.
Síntomas y signos de la linfohistiocitosis hemofagocítica
Las manifestaciones de la linfohistiocitosis hemofagocítica comunes son fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, erupción, linfadenopatías y alteraciones neurológicas (p. ej., convulsiones, hemorragias retinianas, ataxia, alteración de la consciencia o coma).
Diagnóstico de la linfohistiocitosis hemofagocítica
Criterios clínicos y de estudios complementarios
La linfohistiocitosis hemofagocítica puede diagnosticarse si hay una mutación en un gen asociado a la linfohistiocitosis hemofagocítica conocido o si se cumplen al menos 5 de 8 criterios diagnósticos basados en el protocolo HLH-2004 (1, 2):
Fiebre (temperatura máxima > 38,5° C durante > 7 días)
Esplenomegalia (bazo palpable > 3 cm por debajo del reborde costal)
Citopenia que compromete > 2 líneas celulares (hemoglobina < 9 g/dL [90 g/L], recuento absoluto de neutrófilos < 100/mcL [0,10 × 109/L], plaquetas < 100.000/mcL [100 × 109/L])
Hipertrigliceridemia (triglicéridos en ayunas > 177 mg/dL [2,0 mmol/L] o > 3 desviaciones estándares [DE] por encima del valor normal para la edad) o hipofibrinogenemia (fibrinógeno < 150 mg/dL [1,5 g/L] o > 3 DE por debajo del nivel normal para la edad)
Hemofagocitosis (en muestras de biopsia de médula ósea, bazo o ganglios linfáticos)
Actividad baja o ausencia de linfocitos citolíticos naturales
Ferritina sérica > 500 ng/mL (> 1123,5 ng/mL)
Concentraciones elevadas de interleucina-2 (CD25) soluble (> 2.400 U/mL o muy alta para la edad)
Las mutaciones genéticas asociadas con la linfohistiocitosis hemofagocítica incluyen
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Debido a que algunas de estas pruebas podrían no estar ampliamente disponibles y a que la linfohistiocitosis hemofagocítica es poco común, los pacientes suelen ser derivados a centros especializados para su evaluación.
Se recomiendan estudios genéticos para buscar mutaciones primarias de la LHH, así como mutaciones que caracterizan la desregulación inmunitaria (3).
Las formas familiares y adquiridas se diferencian solo por los antecedentes familiares o las pruebas genéticas.
Referencias del diagnóstico
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
2. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016. doi:10.1093/infdis/jiv550
Tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica
Quimioterapia, inhibidores de citocinas, inmunosupresión y a veces trasplante de células madre hematopoyéticas
Debe iniciarse tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica si se sospecha el trastorno, aunque no se cumplan todos los criterios diagnósticos. En general, los pacientes son tratados por un hematólogo infantil en un centro de derivación con experiencia en pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica.
El tratamiento depende de la presencia de factores como antecedentes familiares de linfohistiocitosis hemofagocítica, infecciones coexistentes y defectos demostrados del sistema inmunitario. El tratamiento para la linfohistiocitosis hemofagocítica puede incluir inhibidores de citocinas, inmunoterapia, quimioterapia con etopósido y dexametasona, alguna combinación de estos y posiblemente un trasplante de células madre hematopoyéticas (1).
Se ha informado una respuesta al tratamiento de inicio temprano con anakinra (antagonista de IL1) en pacientes con HLH secundaria y de este modo se puede evitar la quimioterapia intensiva, pero requiere más investigación (2, 3). Se está explorando el ruxolitinib (un inhibidor de la vía JAK-STAT) para el tratamiento inicial de la LHH en un ensayo clínico patrocinado por el North American Consortium for Histiocytosis (NACHO) (4).
Emapalumab, un anticuerpo monoclonal bloqueante de interferón gamma, está disponible para pacientes con HLH refractaria, recurrente o progresiva o con intolerancia a la terapia convencional (5, 6, 7).
Referencias del tratamiento
1. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017. doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
3. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020. doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4. Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023. doi:10.1002/ajh.26877
5. Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
7. Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
Conceptos clave
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un trastorno raro infrecuente y en general afecta a lactantes < 18 meses.
La linfohistiocitosis hemofagocítica puede ser familiar (heredaditaria) o adquirida.
La LHH se diagnostica en un paciente con al menos 5 de 8 criterios de diagnóstico publicados o si el paciente tiene una mutación conocida asociada con la linfohistiocitosis hemofagocítica.
Se realiza tratamiento con quimioterapia, inhibidores de citocinas, inmunosupresión y a veces trasplante de células madre hematopoyéticas.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable del contenido de estos recursos.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
