Die hypophosphatämische Rachitis ist eine genetische Störung, die durch eine Hypophosphatämie, eine gestörte intestinale Kalzium-Absorption und eine Rachitis oder Osteomalazie charakterisiert ist, die sich nach Vitamin-D-Gabe nicht bessert. Es ist in der Regel erblich. Die Symptome sind Knochenschmerzen, Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Diagnose wird üblicherweise durch Bestimmung der Serumspiegel von Phosphat, alkalischer Phosphatase und 1,25-Dihydroxyvitamin D3 gestellt. Die Behandlung besteht aus oralem Phosphat plus Calcitriol; bei X-chromosomaler Hypophosphatämie wird Burosumab verabreicht.
Die erbliche hypophosphatämische Rachitis wird in der Regel X-chromosomal-dominant vererbt. Andere Vererbungsmuster können auftreten, sind jedoch seltener (1).
Sporadische erworben Fälle werden manchmal durch benigne mesenchymale Tumoren verursacht, die einen humoralen Faktor produzieren, der die proximale Nierentubuli-Resorption von Phosphat (Tumor-induzierte Osteomalazie) vermindert.
Allgemeiner Hinweis
1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
Pathophysiologie der hypophosphatämischen Rachitis
Die Pathologie ist eine verminderte Phosphatresorption im proximalen renalen Tubulus, die zu einer renalen Phosphatauszehrung und Hypophosphatämie führt. Dieser Defekt resultiert aus zirkulierenden Faktoren, die Phosphatonine genannt werden. Das Prinzip-Phosphatonin bei ererbter hypophosphatämischer Rachitis ist FGF-23 (fibroblast growth factor-23). Die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption kann ebenfalls vermindert sein. Die verminderte Knochendichte wird eher durch die niedrigen Phosphatspiegel und eine Osteoblastenstörung verursacht als durch das niedrige Kalzium und das erhöhte Parathormon (PTH) wie bei "calcipenic" Rachitis (siehe Vitamin-D-Mangel und -abhängigkeit). Eine Hypophosphatämie würde normalerweise zu erhöhten 1,25-Dihydroxyvitamin-D3-Spiegeln führen. Da die 1,25-Dihydroxyvitamin-D3-Spiegel normal oder etwas erniedrigt sind, vermutet man eine Störung bei der Umwandlung.
Es gibt verschiedene Formen der hypophosphatämischen Rachitis (siehe Tabelle Formen der hereditären hypophosphatämischen Rachitis). Es ist bekannt, dass eine Form der erblichen Rachitis mit Hypercalciurie (HHRH) aufgrund von Mutationen im proximalen Tubulus Typ 2c Natrium-Phosphat-Co-Transporter auftreten (NaPi2c). Ein defekter Phosphattransport und Hypophosphatämie führen in diesem Fall zu angemessen erhöhten 1,25-Dihydroxyvitamin-D3-Spiegeln, was somit zu Hyperkalziurie führt.
Tumorbedingte Osteomalazie ist eine nichtgenetische Ursache für Hypophosphatämie mit Rachitis bei Kindern. Diese Erkrankung wird durch ein paraneoplastisches Phänomen verursacht, bei dem ektopischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 (FGF-23) produziert wird, der zu Phosphaturie und ähnlichen Komplikationen wie bei der hereditären hypophosphatämischen Rachitis führt.
Hypophosphatämische Rachitis*
Form | Muster der Vererbung | Gen (Lokalisation) | Genmutationseffekt | Klinische Symptomatik |
|---|---|---|---|---|
X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) | PHEX (Xp22.1) | Die Inaktivierung der Mutation führt zu einer erhöhten Produktion von Phosphatonin (FGF-23) | Nierenphosphatverlust mit normalem Serumkalzium, normalem oder niedrigem Urinkalzium, hoher alkalischer Phosphatase, normalem oder paradoxerweise hohem intaktem Parathormon Rachitis/Osteomalazie, verzögertes Gebiss, Zahnabszess, kraniofaziale Anomalien, Hörverlust, Bluthochdruck, Nephrokalzinose (Ergebnisse der Behandlung) | |
Autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis (ARHR) | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Loss-of-function-Mutationen, die mit einem unangemessenen Anstieg von FGF-23 assoziiert sind | Allgemeine Merkmale des renalen Phosphatverlusts, normales Serumkalzium, niedriges/normales Urinkalzium und hohe alkalische Phosphatase Rachitis/Osteomalazie, Kleinwuchs, Deformitäten der langen Knochen, Immobilität der Wirbelsäule, Enthesopathien, Zahn- und Gesichtsanomalien, Lernschwierigkeiten | |
Autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis | Autosomal-dominant (variable Penetranz) | FGF23 (12p13.32) | FGF-23 kann nicht gespalten werden, was zu erhöhten Serumspiegeln führt | Obwohl die Merkmale ähnlich wie bei XLH sein können, ist das Alter bei der Präsentation und die Penetranz unterschiedlich. |
Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH) | SLC34A3 (9q34.3) | Normal/niedrig FGF-23 Defekt im proximalen Tubulus NaPi2c | Phosphatverlust und hoher 1,25-Dihydroxyvitamin D3-Gehalt, was Hyperkalziurie, Steine und Nephrolithiasis und/oder Nephrokalzinose verursacht | |
Hypophosphatämie, Hyperkalzämie und Nephrokalzinose (HHN) | SLC34A1 (5q35) | Unterdrückt FGF-23 Abnormales NaPi2a | Erhöhte Werte von 1,25-Dihydroxyvitamin D3, Hypophosphatämie, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose. | |
Dent-Krankheit und Lowe-Syndrom | Dent-Krankheit:CLCN5 (Xp11.23) Lowe-Syndrom:OCRL1 (Xq26.1) | Proximale Tubuluszytotoxizität | Renales Fanconi-Syndrom mit Phosphorverlust, niedermolekularer Proteinurie und renaler tubulärer Azidose Hyperkalziurie, die bekanntermaßen mit Merkmalen einer Nephrolithiasis und Nephrokalzinose auftritt | |
* Diese Tabelle gibt einen kurzen Überblick über die einzelnen Genformen der hereditären hypophosphatämischen Rachitis, die entweder mit erhöhtem FGF-23 oder normalem bis supprimiertem FGF-23 assoziiert sind. | ||||
† Diese Form kann bei osteosklerotischer Dysplasie und als Teil des Raine-Syndroms (einer seltenen Skelettdysplasie) auftreten. | ||||
FGF-23 = Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23; NaPi2a = renaler Natrium-Phosphat-Cotransporter Typ 2a; NaPi2c = renaler Typ 2c Natrium-Phosphat-Cotransporter. | ||||
Adapted from Bitzan M, Goodyer PR. Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am. 2019;66(1):179–207. doi:10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
Symptome und Anzeichen von hypophosphatämischen Rachitis
Die Krankheit zeigt sich als ein Spektrum von Anomalien, von alleiniger Hypophosphatämie über Wachstumsverzögerung und Kleinwuchs bis hin zu schwerem Rachitis oder Osteomalazie. Kinder stellen sich in der Regel vor, nachdem sie zu laufen beginnen, mit einer Beugung der Beine und anderen Knochenverformungen, Pseudofrakturen (d. h. Röntgenbefunde bei Osteomalazie, die Bereiche früherer Stressfrakturen darstellen können, die ersetzt worden sind durch unangemesses mineralisiertes Osteoid vs. Bereiche von Knochenerosionen), Knochenschmerzen und Kleinwuchs. Hyperostosen an den Muskelansätzen können Bewegungen behindern.
Die Rachitis der Wirbelsäule oder des Beckens, Zahnschmelzdefekte und Tetanie, wie sie bei Vitamin-D-Mangel vorkommen, sind bei der hypophosphatämischen Rachitis selten vorhanden.
Patienten mit HHRH können Nephrolithiasis und/oder Nephrokalzinose haben.
Hypophosphatämische Rachitis ist eine häufige metabolische Ursache der Kraniosynostose.
Diagnose von hypophosphatämischen Rachitis
Serumspiegel von Kalzium, Phosphat, alkalischer Phosphatase, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, Parathormon (PTH), FGF-23 und Kreatinin
Phosphat und Kreatinin im Urin (zur Berechnung der tubulären Reabsorption von Phosphat)
Knochen-Röntgenaufnahmen
Häufig Gentests
Die Serum-Phosphatspiegel sind niedrig, die Ausscheidung im Urin ist aber sehr hoch. Serumkalziumspiegel und PTH sind normal, die alkalische Phosphatase ist oft erhöht. Die Hypophosphatämie-induzierte Stimulation der Calcitriol-Produktion findet nicht statt. Typischerweise sind die Calcidiol-Spiegel normal, während die Calcitriol-Spiegel normal bis zu niedrig sind.
Bei einer "calcipenic" Rachitis besteht eine Hypokalzämie, eine milde oder fehlende Hypophosphatämie, und der Phosphatspiegel im Urin ist nicht erhöht.
Röntgenaufnahmen der Knochen sind hilfreich.
Die verschiedenen Formen der hypophosphatämischen Rachitis werden anhand einer Kombination aus Familienanamnese, klinischer Präsentation, Laboruntersuchungen (Blut und Urin) und bildgebenden Untersuchungen diagnostiziert (siehe Tabelle Formen der hereditären hypophosphatämischen Rachitis). Genetische Tests mit spezifischen Gen-Panels oder eine vollständige Exom-Sequenzierung, oft in Absprache mit einem Genetiker, sind hilfreich, um die Diagnose zu bestätigen.
Da Formen mit erhöhten FGF-23-Serumspiegeln durch Eisenmangel verschlimmert werden, sind bei Patienten mit diesen Formen ein vollständiges Blutbild und Eisentests angezeigt.
Familienangehörige von Patienten mit hypophosphatämischer Rachitis können Träger oder potenziell betroffen sein. Vollgeschwister von Patienten mit einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung haben eine 25-prozentige Chance, die Erkrankung ebenfalls zu haben. Jungen, die von einer Mutter mit einer pathogenen PHEX-Variante geboren werden, haben eine 50%ige Chance, an X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) zu erkranken, und alle Kinder, die von einem Elternteil mit autosomal dominanter hypophosphatämischer Rachitis (ADHR) geboren werden, haben eine 50%ige Chance, an ADHR zu erkranken.
Pränatales und präimplantationsgenetisches Screening kann Familien angeboten werden, in denen bei einem Mitglied eine hypophosphatämische Rachitis bekannt ist.
Kinder von Personen mit einer bekannten Familienanamnese von XLH oder ADHR und Geschwister von Personen mit autosomal-rezessiven Formen der hypophosphatämischen Rachitis sollten auf frühere Frakturen sowie auf Merkmale von schlechtem Wachstum, Knochendeformitäten und Rachitis (die durch Röntgenuntersuchungen bestätigt werden können) untersucht werden. Auch die Kalzium- und Phosphatwerte im Serum sollten gemessen werden. Weitere Tests können die Messung von Vitamin D, intaktem PTH und alkalischer Phosphatase umfassen. Urinuntersuchungen, einschließlich stichprobenartiger Messungen der Kalzium-, Phosphat- und Kreatininwerte oder einer 24-Stunden-Urinsammlung, können ebenfalls durchgeführt werden (siehe Tabelle Formen der hereditären hypophosphatämischen Rachitis).
Behandlung von hypophosphatämischen Rachitis
Orales Phosphat und Calcitriol
Burosumab für X-chromosomale Hypophosphatämie und tumorinduzierte Osteomalazie
Die Behandlung einer hypophosphatämischen Rachitis besteht in einer neutralen Phosphatlösung oder -tabletten. Phosphatsupplementierung senkt ionisierte Kalziumkonzentrationen und hemmt zudem die Calcitriol-Umwandlung, was zu sekundärem Hyperparathyreoidismus führt und die Phosphatauszehrung im Urin verschlimmert. Daher wird Vitamin D oral als Calcitriol verabreicht. Bei HHRH oder HHN (Hypophosphatämie, Hyperkalzämie und Nephrokalzinose) sind die 1,25-Dihydroxyvitamin-D3-Spiegel jedoch erhöht und die Dosierung mit Calcitriol schädlich sein kann.
Die Phosphatdosis muss erhöht werden, um das Knochenwachstum zu verbessern oder Knochenschmerzen zu lindern. Eine Diarrhö kann jedoch die orale Phosphat-Dosierung einschränken. Der Plasmaspiegel von Phosphat steigt, die alkalische Phosphatase fällt, die Rachitis heilt aus, und das Wachstum verbessert sich. Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose mit einer verminderten Nierenfunktion können bei der Behandlung zu Komplikationen führen. Behandelte Patienten benötigen häufige Nachuntersuchungen.
Burosumab ist ein anti-FGF-23 monoklonaler Antikörper, der zur bevorzugten Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) und der tumorinduzierten Osteomalazie (TIO) geworden ist und die oben beschriebene konventionelle Therapie ersetzt hat (1). Die Dosis kann bei Bedarf nach oben titriert werden, um Serumphosphat zu normalisieren (2).
Durch Eisenmangel wird die Expression von FGF-23 im Knochen hochreguliert und kann Erkrankungen mit hohen FGF-23-Spiegeln/gestörter FGF-Spaltung verschlimmern. Daher ist die Auffüllung von Eisen bei Patienten mit Eisenmangel im Zusammenhang mit einer hohen FGF-23-Hypophosphatämie unerlässlich.
Der Zustand von Erwachsenen mit TIO kannbnsich dramatisch verbessern, sobald der FGF-produzierende mesenchymale Tumor, der die Störung verursacht, entfernt wird. Burosumab wurde erfolgreich bei Patienten mit inoperablen oder okkulten Tumoren eingesetzt (3).
Kraniosynostosen müssen in einigen Fällen chirurgisch korrigiert werden.
Literatur zur Behandlung
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10189):2416–2427. doi:10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet. 2019;394(10193):120. doi:10.1016/S0140-6736(19)31426-6
2. Sandy JL, Simm PJ, Biggin A, et al. Clinical practice guidelines for paediatric X-linked hypophosphataemia in the era of burosumab. J Paediatr Child Health. 2022;58(5):762-768. doi:10.1111/jpc.15976
3. Jan de Beur SM, Miller PD, Weber TJ, et al. Burosumab for the Treatment of Tumor-Induced Osteomalacia. J Bone Miner Res. 2021;36(4):627-635. doi:10.1002/jbmr.4233
Wichtige Punkte
Eine verminderte renale Resorption von Phosphat führt zu renaler Phosphatauszehrung und Hypophosphatämie.
Es liegt aufgrund niedriger Phosphatspiegel und Osteoblastendysfunktion eine mangelhafte Knochenmineralisation vor.
Die Kinder haben Wachstumsstörungen, Knochenschmerzen und Verformungen (z. B. Beinbiegung) sowie Kleinwuchs.
Patienten mit Rachitis mit Hypercalciurie (HHRH) können Nephrolithiasis und/oder Nephrokalzinose aufweisen.
Die Diagnose wird gestellt, indem niedrige Serumphosphatspiegel, erhöhtes Phosphat im Urin und normales Kalzium und Parathormon im Serum gefunden werden.
Behandeln Sie mit oralen Phosphatzusätzen und, außer bei HHRH und HHN (Hypophosphatämie, Hyperkalzämie und Nephrokalzinose), Vitamin D (verabreicht als Calcitriol).
Verwenden Sie Burosumab bei geeigneten Patienten mit X-chromosomaler Hypophosphatämie und tumorbedingter Osteomalazie.
